根據大量蛋白尿（＞3.5g/24h）、低蛋白血癥（＜25g/L）、水腫、高脂血癥，而又能排除繼發性腎病綜合征可作出診斷。Ⅰ型和Ⅱ型鑒別診斷要點：Ⅰ型：無持續性高血壓、離心尿紅細胞＜10個/HP、無貧血、無持續性腎功能異常、蛋白尿常為高度選擇性、尿FDP及C3測定值在正常范圍。Ⅱ型：常伴有高血壓、離心尿紅細胞＞10個/HP、及腎功能異常，腎病綜合征的表現可以不典型。尿FDP及C3測定值往往超過正常，蛋白尿為非選擇性。選擇性蛋白尿的檢查方法，一般是選擇一分子量較大（如IgG或IgM）及分子量較小（如轉鐵蛋白）測定其腎清除率，然后計算其比值，此比值即為選擇性指數，如IgG清除率/轉鐵蛋白清除率＜0.1為高度選擇性。0.1-0.2為中度，＞0.2為低度選擇性，中度和低度選擇性均為非選擇性。因測定選擇性指數較麻煩，目前多以測定尿C3而代之。在診斷時必須與下列疾病作鑒別：

　　一、紫癜性腎炎 紫癜性腎炎往往具有腎病綜合癥的表現形式，與原發性腎病綜合癥易混淆。紫癜性腎炎一般有過敏性紫癜的病史及過敏性紫斑或皮疹，鏡檢鏡下血尿明顯，紫癜性腎炎的臨床經過不一，重者迅速發展成腎功能衰竭，輕者自愈。腎活檢可發現小血管炎，這一點具有一定的特征性，對激素治療效果不佳。

　　二、糖尿病性腎病 糖尿病腎病臨床表現與原發性腎病綜合征非常相似，但糖尿病腎病者多見于成年。有糖尿病病史及血糖、尿糖、糖耐量異常，同時眼底多有微血管瘤。激素治療效果差而且糖尿加重。多伴有持續性不同程度高血壓和腎功能損害，尿紅細胞多不增加。

　　三、紅斑狼瘡性腎炎 某些紅斑狼瘡主要表現是腎病綜合癥，而體溫、皮膚及關節炎特點不一定存在，尤其是年青女性必須鑒別。狼瘡性腎炎病人狼瘡細胞及抗DNA抗核因子陽性，血清補體，尤其C3水平降低，易伴有心臟改變及胸膜反應，對難鑒別者作腎活檢查組織有助于判別。