病因尚未完全闡明。目前認為本病的發病可能與下列因素有關：

　　一、自身免疫 現多認為本病是一種自身免疫性疾病，因本病多并發結節性紅斑、關節炎、眼色素層炎、虹膜炎等自身免疫性腸外表現，腎上腺皮質激素治療能使病情獲得緩解，在部分病人血清中可檢測到抗結腸上皮細胞抗體，故認為本病發生和自身免疫反應可能有關。經研究還發現病人血清中存在抗大腸桿菌抗體O14，由于這種抗體和人的結腸上皮細胞抗原起交叉免疫反應，因此認為這種抗腸菌抗體的耐受性降低時，可引起結腸粘膜損傷。此外，病變的結腸組織中有淋巴細胞浸潤，經組織培養顯示病人的淋巴細胞對胎兒結腸上皮細胞有細胞毒作用，因此認為發病也可能和細胞免疫異常有關。

　　二、變態反應 有資料說明在潰瘍性結腸炎活動期，腸壁的肥大細胞增多，該細胞受到刺激后釋放出大量組胺，導致腸壁充血、水腫、平滑肌痙攣，粘膜糜爛與潰瘍，此與急性起病或驟然復發有關，屬速發型超敏反應，這種腸壁的過敏反應可能是本病的局部表現，并不能確定是基本病因。

　　三、遺傳 本病在血緣家族的發病率較高，約5－15%患者的親屬中有本病，并在種族間的發病率亦有明顯差異，提示遺傳因素在發病中占有一定地位。

　　四、感染 本病的病理變化及臨床表現和結腸感染性疾病如細菌性痢疾等相似。因此長期來曾考慮感染是本病的病因，但至今未能找出致病的細菌、病毒或真菌。目前一般認為感染是繼發或為本病的誘發因素。

　　五、神經精神因素 有人提出精神抑郁與焦慮狀態對本病的發生與復發過程可能有關，但近年來臨床資料說明本病有精神異�；蚓�神創傷史者，并不比一般人群多見。

　　總之本病的發生可能為免疫、遺傳等因素與外源性刺激相互作用的結果。