作者：陳素文 黃醒華 劉曉利

關鍵詞：妊娠期再生障礙性貧血（pregnancy associated aplastic ane- mia， PAAA）；診斷；治療

妊娠期再生障礙性貧血（pregnancy associated aplastic ane- mia， PAAA）是指患者既往無貧血病史，僅在妊娠期發生的再生障礙性貧血，是一種十分罕見而又嚴重的疾病。患者表現為妊娠期的血象減少和骨髓增生低下，而妊娠前和妊娠終止后血象正常。1888年Ehrlich報道了第1例再生障礙性貧血（aplastic anemia， AA），而此例即發生于妊娠期，以后陸續有所報道。由于病例數量很少，PAAA的病因尚不明確，診斷及治療這類患者的臨床經驗也有限。

一、PAAA的病因和發病機理

PAAA病因不明。有文獻報道，既往有AA史未被發現，妊娠后病情加重才檢出［1］。動物實驗提示雌激素對骨髓無抑制作用，甚至妊娠時有許多因素促進骨髓增生。多數作者認為，妊娠可能是AA的誘因之一［2］，主要因為有些發生在妊娠期的AA患者在分娩后其貧血癥狀緩解。也有些作者認為，只是一種巧合［3］，因為與妊娠的總數相比，合并AA的病例數很少。

20多年來，描述PAAA的報道已不少見［3，4］。近年來報道的3例反復出現在妊娠期的骨髓增生不良［2，5］以及2例純紅細胞再生障礙性貧血［6］，患者每次妊娠時均出現骨髓抑制而非妊娠期未發現任何異常。還有文獻報道，AA緩解期因妊娠而出現血細胞減少的患者，也常常隨著妊娠終止而使癥狀得到緩解［7］。以上病例均提示骨髓造血障礙與妊娠相關，并有可能是一組相關的疾病，有其特殊的發病機理。

再生障礙性貧血的病因主要為病毒感染、化學因素、物理因素等。目前，PAAA的確切病因尚不清楚，可能的原因有：（1）激素影響：在動物實驗中，藥理學劑量的雌激素可以對狗產生嚴重的骨髓抑制。AA與雪貂的動情期有關［8］。然而，對于人類，沒有證據表明生理劑量的雌性激素能抑制骨髓造血。Lowenstein對200例正常妊娠女性的研究表明，妊娠期骨髓增生活躍。紅細胞生成增加受紅細胞生成素（erythropoietin， EPO）的控制，胎盤泌乳素使EPO增加，而高水平的雌激素則對其有抑制作用［9］。Fleming也提出，EPO與胎盤泌乳素失衡有關［10］。（2）免疫機理：有些患者在1次妊娠中發病，而在其后的妊娠中可能正常，可能是因為不同的抗原型引起母體抑制造血的免疫反應不同所致［11］。PAAA時血小板減少明顯，可能因為血小板數量及功能對免疫影響的反應不同所致。（3）造血微環境改變：雖然PAAA患者的造血抑制是可逆的，但造血干細胞數量少或功能差仍是事實，在其他因素影響下可出現再生障礙性貧血表現，其確切機理尚待從骨髓培養、造血因子水平、免疫學以及妊娠期內分泌改變等方面進一步的研究。

二、PAAA的診斷

1.病史：既往無貧血史、無不良環境和有害物質接觸史，僅在妊娠期出現的AA.表現為妊娠期的血象減低和骨髓增生低下，而妊娠前及妊娠終止后的血象是正常的。

2.臨床表現：臨床上主要表現為不明原因的、進行性加重的、不易治愈的貧血，可在孕期的各階段發病，初期可無癥狀，輕度的貧血往往被忽略。隨著貧血的加重，患者會出現牙齦出血、鼻出血、皮下出血點及紫癜等，嚴重者感全身乏力、頭暈、頭疼和反復感染。

3.實驗室檢查：因PAAA是妊娠期發生的AA，其檢查同AA.外周末梢血檢查呈現全血細胞減少，主要特點是血小板的減少最為明顯。但確診必須有賴于骨髓穿刺涂片檢查。還應應用血液學診斷手段，除外其他全血減少或骨髓造血障礙性疾病，如陣發性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生異常綜合征等。早期行溶血試驗（Coomb′s試驗、Ham′s試驗、Rous試驗、蛇毒因子溶血試驗），應用流式細胞儀檢測外周血細胞或骨髓單個核細胞（CD55、CD59），檢測血小板抗體，可以明確診斷。

三、PAAA對母嬰的影響

PAAA對母嬰都有嚴重影響。孕婦易發生全身出血傾向如皮膚紫癜、外出血、嚴重的顱內出血及臟器出血、白細胞降低、反復感染、嚴重貧血可造成心功能衰竭等。臨床上造成孕婦死亡的原因是顱內出血、心功能衰竭及嚴重感染所致敗血癥。胎兒易發生宮內缺氧、宮內生長遲緩、早產及胎死宮內。盡管隨著新生兒疾病治療水平的提高，PAAA孕婦分娩的新生兒存活率已經提高，但與該疾病相關的死亡率仍然很高，主要是由于感染和出血［12］。對新生兒的危險主要有：（1）胎兒畸形。由于孕婦用藥（免疫抑制劑）所致；（2）感染的危險增加。由于母體粒細胞數目下降所致，同時與宮內感染有關的新生兒問題增加［13］；（3）出血危險。因受母體血小板減少的影響，胎兒血小板計數下降；（4）早產［7］、低體重兒危險增加。可能與孕婦貧血程度及免疫治療有關［2，13］；（5）貧血和血小板減少癥。輸注全血和血小板［4，13］時，孕婦體內抗血小板抗體的介導作用。

四、PAAA的治療

隨著骨髓移植（bone marrow transplantation， BMT）、抗淋巴細胞蛋白（antilymphocyte globulin，ALG）或抗胸腺細胞球蛋白（antithymocyte globulin， ATG）及環孢菌素、胎兒造血干細胞輸注、集落刺激因子（colony stimulating factor， CSF）的應用，以及支持治療水平的提高，近年來，AA的治療有了很大發展。年齡低于50歲的患者可以選擇BMT，其長期生存率達70%～80%［14］。若不能得到適宜的骨髓供者，應用ATG和（或）環孢菌素，可以使大約50%的患者獲得長期生存［14］。但妊娠期間不能進行BMT，因為移植前抑制免疫系統的預處理對正在發育的胎兒有害［15］。

PAAA治療的關鍵是要兼顧母嬰情況，包括疾病本身的治療和對胎兒情況的監測。PAAA發病的階段和患者的愿望也必須考慮。治療方案包括對孕婦的支持治療、刺激造血和終止妊娠。

1.終止妊娠：盡管對是否終止妊娠有爭議［4］，但大多數作者認為，PAAA出現于妊娠早期時應終止妊娠，如果沒有自發緩解的征象，要盡早對有條件的患者行骨髓移植。否則，輸血次數增加會使BMT成功率下降。如患者拒絕終止妊娠或者妊娠后半期發病，要盡量延長妊娠持續時間，直至能夠保證胎兒存活［7］。如果孕婦的狀況不能通過血液制品治療維持，或者因病情惡化而需要在預產期前行骨髓移植時，要提前終止妊娠。孕期要根據母嬰情況來決定分娩方式及時機。只有孕婦紅細胞計數＞1.2×106/L、血紅蛋白＞35 g/L，才有可能分娩正常活嬰。孕晚期要加強對胎兒的監測，有異常情況隨時準備結束妊娠，結束妊娠的時機選擇在血紅蛋白＞70 g/L，血小板計數＞50×106/L以上及有血源時。有關分娩方式，陰道分娩優于剖宮產，感染和出血等并發癥發生率低。當存在嚴重的血小板減少時，如果需要實施剖宮產，術前應予成分輸血，提高血小板數目，術中準備充足血源以備急用，同時……必須要充分，以避免疼痛導致的收縮壓升高而引起顱內出血［12］。

2.ALG、ATG及環孢菌素：ALG、ATG及環孢菌素是治療AA的有效藥物，但是有嚴重的副作用［1］。ALG、ATG為免疫抑制劑，可能會導致胎兒生長遲緩［16］。Aichison報道，1例PAAA在妊娠晚期應用ALG后胎兒沒有明顯損傷，但是還缺乏更多臨床資料的積累。如果患者在2～3個月內不可能分娩，除了支持治療外，似乎可以考慮聯合應用ATG［7］。近年來環孢菌素用于AA的治療，取得了良好的療效，尚未見到用于PAAA的報道。

3.血液制品：妊娠期間，推薦紅細胞輸注使血紅蛋白水平不低于80 g/L，以保證胎兒正常發育。白細胞輸注的唯一指征是，明確的嚴重感染。需要密切關注的是持續、嚴重的血小板減少，因為當血小板計數低于20×109/L時，自發性出血的可能性顯著增加，應進行血小板輸注。有的病例中，大劑量靜脈輸注丙種球蛋白，可使出血傾向取得一定程度的改善［2，7］。也有人認為γ球蛋白沒有益處［8］。

4.激素：皮質類固醇和雄激素治療PAAA的效果有爭議［1］。妊娠女性胎兒時，禁用雄激素。有人認為，皮質類固醇可以縮短貧血時間，并緩解癥狀［2］。

5.CSF：近年來，基因工程技術的產物CSF已廣泛地應用于AA的治療，但是在孕婦中使用的安全性尚不清楚。

6.改善微循環：東莨菪堿和一葉秋堿對AA，尤其是較輕的病例有一定的作用，未見到用于妊娠期的報道。

7.抗生素：與粒細胞減少癥有關的發熱和感染，應使用廣譜抗生素治療。

總之，PAAA是一種臨床罕見的嚴重的疾病，與妊娠密切相關，盡管在病因和發病機理等方面還不明確，但我們要對孕期出現貧血的孕婦提高警惕，首先明確診斷，并加強對母嬰的監測，積極治療合并癥，減少并發癥的出現。

參考文獻

1，王淑貞，主編。實用婦產科學。 北京： 人民衛生出版社，1987. 363.

2，Bourantas K， Makrydimas G， Georgiou I， et al. Aplastic anemia： report of a case with recurrent episodes in consecutive pregnancies. J Reprod Med， 1997，42：672-674.

3，Kirspel JW， Lyach VA， Vick BD. Aplastic anemia in pregnancy： a case report. Review of the literature and reevaluation of management， Obstet Gynecol Surv， 1976，31：523-528.

4，Suta T， Omine M， Tsuchiya J， et al. Prognostic aspects of aplastic anemia in pregnancy. Experience on six cases and review of the literature. Blut， 1978，36：285-298.

5，Cohen E， Ilan Y， Gillis S， et al. Recurrent Transient bone marrow hypoplasia associated with pregnancy. Acta Haemotol， 1993，89：32-34.

6，Lchman LT， Alocff JA. Reversible pure red cell hypoplasia in pregnancy. JAMA， 1982， 247：1170-1171.

7，Pajor A， Kelemen E， Sczakacs Z， et al. Pregnancy in idiopathic aplastic anemia： report of 10 cases. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 1992，45：19-25.

8，Ryland LH. Remission of estrus associated anemia following ovariohysterectomy and multiple blood transfusions in a ferret. J Am Vet Med Assoc， 1982，181：820-822.

9，Jepson JH. Endocrine control of maternal and fetal erythropoiesis. Can Med Assoc J， 1968， 98：844-847.

10，Fleming AF. Hypoplastic anemia in pregnancy. Br Med J， 1973， 3：166-167.

11，Aster RH. “Gestational” thrombocytopinia a plea for conservertive management. N Engl J Med， 1990， 323：264-270.

12，Leong KW， Teh A， Bosco JJ， et al. Successful pregnancy following aplastic anemia. Postgrad Med J， 1995， 71：625-627.

13，Proenca R， Calil V， Sadeck L， et al. Pancytopenia in infants of aplastic anemic mothers： case report ［letter］。 Eur J Haematol， 1998， 60：213-214.

14，Huter O， Brezinka C， Schiller L， et al. Successful treatment of pregnancy-associated severe aplastic anemia by immunosuppression： a case report and review of the literature. J Matern-Fetal Invest， 1996， 6：175-178.

15，Marsh JCW， Hows JM， Bryett KA， et al. Survival after antilymphocyte globulin therapy for aplastic anemia depends on disease severity. Blood， 1987， 70：1046-1052.

16，Cundy TF， O′Grady JG， Williams K. Recovery of menstruation and pregnancy after liver transplantation. Gut， 1990， 31：337-338.